Vaksinat kanë mbrojtur në mënyrë të besueshme dhe të përballueshme njerëzit nga sëmundjet në mbarë botën per shekuj. Sidoqoftë, deri në pandeminë COVID-19, zhvillimi i vaksinës ishte ende një proces i gjatë dhe idiosinkratik. Tradicionalisht, studiuesit duhej të përshtatnin proceset dhe pajisjet e prodhimit për secilin kandidat për vaksinë, dhe njohuritë shkencore të marra nga një vaksinë shpesh nuk mund të transferoheshin drejtpërdrejt në tjetrën.
Por vaksinat mRNA për COVID-19 sollën një qasje të re për zhvillimin e vaksinave që ka implikime të gjera për mënyrën se si studiuesit prodhojnë ilaçe për të trajtuar shumë sëmundje të tjera.
Unë jam një biokimistdhe laboratori im në Shkollën Mjekësore UMass Chan fokusohet në zhvillimin e mënyrave më të mira për të përdorur mRNA si ilaç. Edhe pse ka shumë mundësi për atë që studiuesit mund të përdorin mRNA për të trajtuar, mbeten disa kufizime të rëndësishme. Kuptimi më i mirë se si barnat e bazuara në mRNA ndërveprojnë me sistemin imunitar dhe se si ato degradohen në qelizat njerëzore mund të ndihmojë në drejtimin e trajtimeve të sigurta, të qëndrueshme dhe efektive për një gamë të gjerë sëmundjesh.
Disa baza të barnave mRNA
ARN-ja e dërguar ose mRNA, përbëhet nga katër blloqe ndërtimi të shënuara me shkronjat A, C, G dhe U. Sekuenca e shkronjave në një molekulë mARN përcjell informacion gjenetik që drejton se si është bërë një proteinë.
Një medikament mRNA përbëhet nga dy komponentë thelbësorë: molekulat e mRNA, të cilat kodojnë për proteinat e dëshiruara, dhe molekulat lipide – të tilla si fosfolipidet dhe kolesteroli – që i kapsulojnë ato. Këto Nanogrimcat mRNA-lipide, ose LNPjanë sfera të vogla rreth 100 nanometra në diametër që mbrojnë mRNA nga degradimi dhe lehtësojnë shpërndarjen e tij në qelizat e synuara.
Pasi hyjnë në qeliza, molekulat e mRNA udhëzojnë makinerinë e qelizës për të prodhuar proteinën e synuar që kërkohet për një efekt terapeutik të dëshiruar. Për shembull, mRNA në Pfizer-BioNTech dhe Moderna Vaksina për covid-19 i drejton qelizat të prodhojnë një version të padëmshëm të proteinës spike të virusit që trajnon sistemin imunitar të njohë dhe të përgatitet më mirë për infeksionin e mundshëm.
Shkenca pas vaksinave mRNA të COVID-19 ka qenë duke u zhvilluar me dekada.
Nga perspektiva e zhvillimit të barnave, barnat mRNA ofrojnë avantazhe të rëndësishme mbi barnat tradicionale sepse ato janë lehtësisht i programueshëm. Qindra paund mRNA mund të bëhen nga shabllone të ADN-së të disponueshme, të tilla që prodhimi i një ilaçi të ndryshëm mRNA është po aq i thjeshtë sa ndryshimi i shablloneve përkatës të ADN-së.
Më e rëndësishmja, medikamente të ndryshme mRNA të prodhuara nga i njëjti grup metodash do të kenë veti të ngjashme. Ato do të shpërndahen në të njëjtat inde, do të shkaktojnë nivele të ngjashme të përgjigjeve imune dhe do të degradohen në mënyra të ngjashme. Kjo parashikueshmëri redukton ndjeshëm rreziqet e zhvillimit dhe kostot financiare të zhvillimit të barnave mRNA.
Përveçse janë të lehta për t'u programuar, barnat mRNA kanë disa veti të tjera unike. Për shembull, ashtu si mARN-të që trupi juaj prodhon natyrshëm, mARN-të terapeutike kanë një gjysmë jetë të shkurtër në qeliza: rreth një ditë. Si rezultat, teknologjia aktuale e mRNA është ideale për trajtime që nuk janë menduar të zgjasin gjatë në trup.
Kjo është arsyeja pse vaksinat janë kandidatë të njohur për teknologjinë mRNA: Ato ofrojnë mbrojtje afatgjatë kundër sëmundjeve pas ekspozimit të shkurtër ndaj ilaçit me pak efekte anësore. Aktualisht ka më shumë se 30 kandidatë për vaksina mRNAduke mos përfshirë vaksinat për COVID-19, në provat klinike.
Vetja kundër jovetes
Një tipar tjetër kritik i barnave mRNA është aftësia e tyre e brendshme për të stimuluar sistemin imunitar. Kjo mund të tingëllojë paradoksale – në fund të fundit, qelizat tuaja tashmë përmbajnë sasi të mëdha të mRNA. Pse mRNA të tjera do të aktivizonin sistemin tuaj imunitar? Si e dallon sistemi juaj imunitar midis mARN-ve vetjake dhe jovete?
Arsyeja e parë ka të bëjë me vendndodhjen. MARN-të terapeutike hyjnë në qeliza duke përdorur endozome – qese të bëra nga membrana e qelizës që marrin materiale nga mjedisi i qelizës. Sistemi juaj imunitar mund të zbulojë mRNA në endozome sepse kjo zakonisht është një shenjë e një infeksioni të virusit ARN – mARN-të qelizore normalisht nuk hyjnë në endozome. Kur sistemi juaj imunitar etiketon mARN-të terapeutike si material viral, ai shkakton një përgjigje e fortë inflamatore që mund të çojë në efekte të rënda anësore.
Endocitoza është procesi me të cilin materiali jashtë qelizës, siç janë molekulat e mRNA, përfshihet brenda qelizës. (Kredia: alfa md/iStock nëpërmjet Getty Images Plus)
Një zgjidhje për këtë problem është modifikimi i blloqeve të ndërtimit të mARN-së – veçanërisht, ndryshimi i U-së, ose uridinës, tek kushërinjtë e saj kimikë. pseudouridine dhe N1-metilpseuduridine. Ky ndryshim delikat kimik parandalon përgjigjen e padëshiruar imune duke lejuar që mARN-ja terapeutike të drejtojnë qelizën për të bërë proteinën që ajo kodon. Të Çmimi Nobel 2023 në fiziologji ose mjekësi iu dha shkencëtarëve që bënë këtë zbulim të madh. Si Pfizer-BioNTech ashtu edhe Moderna Vaksinat mRNA për COVID-19 përdorni këtë teknikë.
Burimi i dytë i përgjigjes imune të padëshiruar është papastërtitë nga prodhimi i mRNA. Për të përgatitur mRNA nga një shabllon i ADN-së, shkencëtarët përdorin një proteinë të quajtur ARN polimeraza që tenton të bëjë një sasi të vogël të produktit anësor të quajtur ARN me dy vargje. Ndryshe nga mARN, e cila është me një zinxhir, ARN me dy fije ka dy zinxhirë që formojnë një spirale të dyfishtë. Viruset e ARN-së gjithashtu formojnë ARN me dy zinxhirë kur replikohen, dhe ekspozimi i qelizave ndaj ARN-së me dy fije mund të çojë në një përgjigje të fortë imune.
Heqja e ARN-së me dy zinxhirë është sfiduese, veçanërisht në shkallë industriale. Fatkeqësisht, për vaksinat e mARN-së, sasia e mbetur e ARN-së me dy zinxhirë mund të stimulojë sistemin imunitar në rrit përgjigjen e antitrupave. Megjithatë, për aplikime të tjera përveç vaksinave, një produkt më i pastër ARN është i nevojshëm për të reduktuar efektet anësore.
Duke lëvizur përtej vaksinave
Megjithëse mRNA ka potencialin për të transformuar zhvillimin e ilaçeve për qëllime të ndryshme mjekësore, kërkohet një konsideratë e kujdesshme për të identifikuar objektivat që përputhen me pikat e forta të teknologjisë.
Për shembull, për shkak se aktualisht ekziston një kufi për sa kohë mund të zgjasë mRNA në trup, trajtimet që kërkojnë që një proteinë të jetë e pranishme vetëm për një periudhë të shkurtër kohe për të arritur një efekt terapeutik të qëndrueshëm janë ideale. Një shembull premtues në zhvillim është përdorimi i mRNA që kodon proteinat e modifikimit të gjeneve CRISPR-Cas9 për të eliminuar gjenet që shkaktojnë sëmundje specifike.
Studiuesit po eksplorojnë këtë strategji për të zhvilluar një trajtim me një dozë të vetme për amiloidoza trashëgimore e transtiretinës, një sëmundje e rrallë gjenetike e shkaktuar nga akumulimi i proteinave të palosura gabim në zemër dhe nerva. Kjo sëmundje është një objektiv ideal për terapinë gjenetike CRISPR të bazuar në mRNA, sepse proteina e synuar prodhohet nga mëlçia. Për shkak se shumica e barnave kalojnë përmes mëlçisë, kjo e bën më të lehtë dërgimin e mRNA CRISPR-Cas9 në objektivin e saj. Në vitet e ardhshme, një gjeneratë e re më precize Terapitë e modifikimit të gjenomit të bazuara në mRNA do të hyjë në provat klinike.
Për shkak se virusi që shkakton COVID-19 (ari) dhe viruset e tjera të ARN-së hyjnë në qeliza përmes endozomave, papastërtitë e barit të mRNA mund të shkaktojnë përgjigje të ngjashme imune. (Kredia: NIAID/Flickr, CC BY)
Për trajtimet që kanë nevojë që një proteinë specifike të jetë e pranishme në trup për periudha të gjata kohore ose duhet të nxisin pak ose aspak reagim imunitar, përparime të mëtejshme në teknologjinë e mRNA janë të nevojshme për të zgjatur gjysmën e jetës së mRNA dhe për të eliminuar ndotësit që shkaktojnë imunitet. Zhvillimet e reja të dukshme në këto fusha përfshijnë përdorimin algoritme llogaritëse për të optimizuar sekuencat e mRNA në mënyra që rrisin stabilitetin e tyre dhe ARN polimeraza inxhinierike që sjellin më pak produkte anësore që mund të shkaktojnë një përgjigje imune.
Përparimet e mëtejshme kanë potencialin për të mundësuar një gjeneratë të re të terapive mRNA të sigurta, të qëndrueshme dhe efektive për aplikime përtej vaksinave.
Li Li është një Asistent Profesor i Shkencave Biomjekësore në Shkollën Mjekësore UMass Chan. Ky artikull është ribotuar nga Biseda nën një Licenca Creative Commons. Lexoni artikull origjinal.
